La inceputul acestei veri, super-computerul Summit al Laboratorului Oak Ridge National din Tennessee a inceput sa descifreze date despre peste 40.000 de gene din 17.000 de probe genetice, in incercarea de a intelege mai bine boala Covid-19. Summit este al doilea cel mai rapid computer din lume, insa totusi procesul – care a implicat analiza a 2,5 miliarde de combinatii genetice – a durat mai mult de o saptamana.
Cand Summit a terminat de procesat, cercetatorii au analizat rezultatele. A fost, dupa spusele Dr. Daniel Jacobson, cercetator principal si om de stiinta in biologia sistemelor de calcul de la Oak Ridge, un „moment de mare revelatie”. Computerul a dezvaluit o noua teorie despre modul in care Covid-19 are impact asupra organismului: ipoteza bradikininei. Ipoteza ofera un model care explica multe aspecte legate de Covid-19, inclusiv unele dintre cele mai bizare simptome ale sale. Propune deopotriva si peste 10 tratamente potentiale, dintre care multe sunt deja aprobate de FDA. Grupul lui Jacobson si-a publicat rezultatele intr-o lucrare in revista eLife la inceputul lunii iulie.
Conform constatarilor echipei, o infectie cu Covid-19 debuteaza in general atunci cand virusul patrunde in organism prin receptorii ECA2 (enzima de conversie a angiotensinei) din nas (receptorii, pe care se stie ca virusul ii vizeaza, sunt din abundenta in aceasta regiune.) Virusul avanseaza apoi in organism, patrunzand in celule in alte regiuni unde este prezenta si ECA2: intestine, rinichi si inima. Este o posibila explicatie cel putin pentru unele dintre simptomele cardiace si gastrointestinale ale imbolnavirii cu acest virus.
Insa odata ce Covid-19 s-a instalat in corp, lucrurile incep sa devina cu adevarat interesante. Potrivit grupului lui Jacobson, datele analizate de Summit arata ca virusul Covid-19 nu se multumeste doar sa infecteze pur si simplu celule care exprima deja multi receptori ECA2. In schimb, preia in mod activ controlul asupra sistemelor proprii ale organismului, pacalindu-l sa determine reglarea de receptori ECA2 in regiuni in care acestia sunt de obicei exprimati la niveluri scazute sau medii, inclusiv in plamani.
In acest sens, Covid-19 este ca un hot care patrunde prin fereastra de la etajul al doilea, uitata deschisa, si incepe sa jefuiasca intreaga casa. Odata patruns inauntru, insa, nu numai ca iti fura lucrurile, ci iti deschide la perete toate usile si ferestrele, astfel incat complicii sai sa se poata repezi inauntru pentru a contribui intr-o maniera mai eficienta la jaf.
Sistemul renin-angiotensina (RAS) controleaza multe aspecte ale sistemului circulator, inclusiv nivelurile organismului de substanta chimica numita bradikinina, care in mod normal ajuta la reglarea tensiunii arteriale. Conform analizei realizate de echipa, atunci cand virusul pacaleste sistemul RAS, el de fapt face ca mecanismele organismului de reglare a bradikininei sa o ia razna. Receptorii bradikininei sunt resensibilizati, iar organismul inceteaza sa descompuna eficient bradikinina (de obicei ECA descompune bradikinina, insa cand virusul diminueaza aceasta enzima, ea nu o mai poate face la fel de eficient.)
Rezultatul final, spun cercetatorii, consta in eliberarea unei cantitati mari si agresive de bradikinina – o acumulare masiva si impetuoasa de bradikinina in organism. Conform ipotezei bradikininei, aceasta cantitate mare si agresiva este responsabila in cele din urma pentru multe dintre efectele mortale ale Covid-19. Echipa lui Jacobson spune in lucrarea sa ca „patologia Covid-19 este probabil rezultatul furtunilor de bradikinina mai degraba decat a furtunilor de citokine”, care au fost identificate anterior la pacientii cu Covid-19, dar ca „cele doua pot fi legate intr-o maniera foarte complexa una de cealalta”. Alte lucrari au identificat deja cu ceva vreme inainte faptul ca furtunile de bradikinina pot reprezenta o cauza posibila a patologiilor produse de Covid-19.
Covid-19 este ca un hot care patrunde prin fereastra de la etajul al doilea, uitata deschisa, si incepe sa iti jefuiasca intreaga casa.
Pe masura ce bradikinina se acumuleaza in organism, creste dramatic permeabilitatea vasculara. Pe scurt, creste predispozitia vaselor sanguine de a se sparge. Acest lucru se alatura datelor clinice recente, care cred tot mai mult despre Covid-19 ca este mai degraba o boala vasculara decat una respiratorie. Insa Covid-19 are totusi un efect masiv asupra plamanilor. Pe masura ce vasele de sange incep sa se sparga din cauza unei cantitati agresive de bradikinina, spun cercetatorii, plamanii se pot umple cu lichid. De asemenea, echipa lui Jacobson a constatat ca si celulele imune se revarsa in plamani, provocand inflamatii.
Dar Covid-19 se foloseste si de un alt truc, deosebit de viclean. Prin intermediul unei alte cai, dupa cum o arata datele obtinute de echipa, creste productia de acid hialuronic (HLA) in plamani. HLA este adesea utilizat in sapunuri si lotiuni datorita capacitatii sale de a absorbi mai mult de 1.000 de ori propria greutate in lichid. Atunci cand se combina cu lichidul care se revarsa in plamani, rezultatele sunt dezastruoase: formeaza un hidrogel capabil sa umple cu lichid plamanii unora dintre pacienti. Potrivit lui Jacobson, odata ce acest lucru se intampla, „este ca si cum ai incerca sa respiri printr-o mare de gelatina”.
Acest lucru poate explica de ce ventilatoarele s-au dovedit mai putin eficiente in tratarea cazurilor grave de Covid-19 decat se asteptau initial medicii, pe baza experientelor cu alte virusuri. „Se ajunge intr-un punct in care, indiferent de cantitatea de oxigen pompata, nu mai conteaza, deoarece alveolele plamanilor sunt umplute cu acest hidrogel”, spune Jacobson. „Plamanii devin ca un balon plin cu apa.” Pacientii se pot sufoca chiar si in timp ce primesc asistenta respiratorie completa.
Ipoteza bradikininei se extinde si asupra multora dintre efectele Covid-19 asupra inimii. Aproximativ unul din cinci pacienti spitalizati cu Covid-19 dezvolta afectiuni cardiace, chiar daca nu au avut niciodata probleme cardiace inainte. Este posibil ca acest lucru sa se datoreze partial virusului care infecteaza inima direct prin receptorii ECA2. Dar RAS controleaza si aspecte ale contractiilor cardiace si ale tensiunii arteriale. Potrivit cercetatorilor, cantitatile agresive de bradikinina ar putea provoca aritmii si tensiune arteriala scazuta, care se obsreva deseori la pacientii cu Covid-19.
Ipoteza bradikininei explica, de asemenea, efectele neurologice ale Covid-19, care sunt unele dintre cele mai surprinzatoare si ingrijoratoare elemente ale bolii. Aceste simptome (care includ ameteli, convulsii, delir si accident vascular cerebral) sunt prezente la jumatate din pacientii cu Covid-19 internati. Potrivit lui Jacobson si echipei sale, studiile RMN efectuate in Franta au aratat ca multi pacienti cu Covid-19 prezinta vase sanguine cerebrale sparte.
Bradikinina – mai ales in doze mari – poate duce la ruperea barierei hematoencefalice. In imprejurari obisnuite, aceasta bariera actioneaza ca un filtru intre creier si restul sistemului circulator. Permite patrunderea substantelor nutritive si a moleculelor mici de care creierul are nevoie pentru a functiona, impiedicand in acelasi timp patrunderea toxinelor si a agentilor patogeni si mentinand mediul intern al creierului bine protejat.
Daca furtunile de bradikinina determina ruperea barierei hematoencefalice, acest lucru ar putea permite celulelor si compusilor daunatori sa patrunda in creier, producand inflamatii, potentiale leziuni cerebrale si multe dintre simptomele neurologice pe care le au pacientii cu Covid-19. Jacobson mi-a spus: „Constituie o ipoteza rezonabila faptul ca multe dintre simptomele neurologice ale Covid-19 s-ar putea datora unui exces de bradikinina. S-a raportat ca bradichinina ar putea intr-adevar creste permeabilitatea barierei hematoencefalice. Mai mult, simptome neurologice similare au fost observate in alte boli provocate de excesul de bradikinina.”
Niveluri crescute de bradikinina ar putea explica si alte simptome comune ale Covid-19. Inhibitorii ECA – o clasa de medicamente utilizate in tratarea hipertensiunii arteriale – au un efect similar asupra sistemului RAS ca si Covid-19, crescand nivelurile de bradikinina. De fapt, Jacobson si echipa sa mentioneaza in lucrarea lor ca „virusul … actioneaza farmacologic ca un inhibitor al ECA” – reflectand aproape direct actiunile acestor medicamente.
Actionand ca un inhibitor natural al ECA, Covid-19 poate provoca aceleasi efecte pe care le au uneori pacientii hipertensivi cand iau medicamente care scad tensiunea arteriala. Se stie ca inhibitorii ECA provoaca tuse uscata si oboseala, doua simptome demonstrate ale Covid-19. Si pot creste si nivelul de potasiu din sange, lucru de asemenea observat la pacientii cu Covid-19. Asemanarile dintre efectele secundare ale inhibitorului ECA si simptomele Covid-19 intaresc ipoteza bradikininei, spun cercetatorii.
Se stie, de asemenea, ca inhibitorii ECA provoaca pierderea gustului si a mirosului. Jacobson subliniaza, totusi, ca acest simptom este mai probabil rezultatul faptului ca virusul „afecteaza celulele care inconjoara celulele nervoase olfactive” mai degraba decat un efect direct al bradikininei.
Desi este inca o teorie aflata intr-o faza initiala, ipoteza bradikininei explica alte cateva dintre simptomele aparent bizare ale Covid-19. Jacobson si echipa sa speculeaza ca vasculatura permeabila cauzata de furtunile de bradikinina ar putea fi responsabila pentru „degetele Covid”, o afectiune care implica umflarea si invinetirea degetelor de la picioare, de care sufera unii pacienti cu Covid-19. Bradikinina poate de asemenea afecta glanda tiroida, care ar putea produce simptomele tiroidiene observate recent la unii pacienti.
Ipoteza bradikininei ar putea explica si unele dintre tiparele demografice mai largi ale raspandirii bolii. Cercetatorii obsreva ca unele aspecte ale sistemului RAS sunt legate de sex, cu proteine pentru mai multi receptori (cum ar fi TMSB4X) care se afla in cromozomul X. Asta inseamna ca „femeile … ar avea un nivel al acestei proteine dublu fata de barbati”, rezultat confirmat de datele cercetatorilor. In lucrarea sa, echipa condusa de Jacobson concluzioneaza ca acest lucru „ar putea explica incidenta mai mica a mortalitatii induse de Covid-19 la femei”. O ciudatenie genetica a RAS ar putea oferi femeilor o mai mare protectie impotriva bolii.
Ipoteza bradikininei ofera un model care „contribuie la o mai buna intelegere a Covid-19” si „adauga noutate literaturii existente”, potrivit oamenilor de stiinta Frank van de Veerdonk, Jos WM van der Meer si Roger Little, care au evaluat lucrarea echipei. Aceasta prezice aproape toate simptomele bolii, chiar si pe cele (cum ar fi invinetirea degetelor de la picioare) care la inceput apar aleatoriu si apoi sugereaza noi tratamente pentru boala.
Dupa cum subliniaza Jacobson si echipa sa, mai multe medicamente vizeaza aspecte ale RAS si sunt deja aprobate de FDA pentru a trata alte afectiuni. Ar putea fi, fara indoiala, utilizate si pentru a trata Covid-19. Unele astfel de medicamente, cum ar fi danazol, stanozolol si ecallantide, reduc productia de bradikinina si ar putea opri o furtuna mortala de bradikinina. Altii, precum icatibant, reduc semnalizarea bradikininei si i-ar putea diminua efectele odata ce se afla deja in organism.
Interesant este faptul ca echipa lui Jacobson sugereaza si ca vitamina D ar putea fi un medicament potential util pentru a trata Covid-19. Vitamina este implicata in sistemul RAS si s-ar putea dovedi utila prin reducerea nivelurilor unui alt compus, cunoscut sub denumirea de REN. Din nou, acest lucru ar putea opri formarea furtunilor potential mortale de bradikinina. Cercetatorii observa ca s-a demonstrat deja ca vitamina D ii ajuta pe cei bolnavi de Covid-19. Vitamina este disponibila la ghiseu si aproximativ 20% din populatie este deficitara. Daca intr-adevar vitamina se dovedeste eficienta in reducerea agresivitatii furtunilor de bradikinina, ar putea fi o modalitate usoara si relativ sigura de a reduce gravitatea virusului.
Alti compusi ar putea trata simptomele asociate cu furtunile de bradikinina. Hymecromone, de exemplu, ar putea reduce nivelurile de acid hialuronic, putand opri formarea hidrogelurilor mortale in plamani. Iar timbetasina ar putea imita mecanismul despre care cercetatorii cred ca protejeaza femeile impotriva infectiilor mai grave cu Covid-19. Toate aceste tratamente potentiale sunt speculative, bineinteles, si ar trebui studiate intr-un mediu riguros si controlat inainte de a determina eficienta lor si de a permite utilizarea lor la o scara mai ampla.
Covid-19 se remarca atat prin amploarea impactului sau la nivel mondial, cat si prin caracterul aparent aleator al numeroaselor sale simptome. Medicii s-au straduit sa inteleaga boala si sa vina cu o teorie unica privind modul in care functioneaza. Desi inca nedovedita, ipoteza bradikininei ofera o astfel de teorie. Si, la fel ca toate ipotezele bune, ofera si previziuni specifice, testabile – in acest caz, medicamente reale care ar putea ajuta pacienti reali.
Cercetatorii se grabesc sa sublinieze faptul ca „testarea oricareia dintre aceste interventii farmaceutice ar trebui facuta in studii clinice bine concepute”. In ceea ce priveste urmatorul pas al procesului, Jacobson este clar: „Trebuie sa raspandim acest mesaj”. Descoperirea facuta de echipa sa nu va vindeca boala cauzata de virusul SarsCov2. Insa, daca tratamentele indicate dau rezultate clinice, interventiile ghidate pe baza ipotezei bradikininei ar putea reduce foarte mult suferinta pacientilor – si ar putea salva vieti.
Sursa: Elemental Medium.com